醫(yī)美再生材料PLA從1.0到 3.0時代的歷史沿革

　　第一部分：顯微鏡下的PLA世界

　　首先，直接給出第一個結(jié)論，與大家想象的不同，同樣也是因為命名規(guī)則的原因，高分子材料因為其分子的設(shè)計可以有無數(shù)種可能的構(gòu)造，不同的構(gòu)造呈現(xiàn)出的材料性能也不相同；從物理的角度而言，其結(jié)晶體硬度、粘彈性等物理性能有非常大的研究空間；在生物角度上，也需要研究高分子材料的抗菌性及其與生物體之間的相容性等因素。因此，雖然擁有同樣的高分子命名，但是在同一個名稱下的材料，其臨床表現(xiàn)或者安全性上卻有著天壤之別；主要關(guān)乎于原材料和終端制品2個方面的科研水平以及工藝水平；即在原料品控（高分子化學）和制備工藝（高分子物理）兩個方面都要做到領(lǐng)先，而這，并不容易！

　　聚乳酸作為一種高分子材料的代表，在我們生活中比較常見，它包含了，比如常用的環(huán)?？山到馕堋⒈拥?，使用的是民用級原料；也包括強度很高的可降解人體植入材料骨釘、骨板等，使用的是醫(yī)用級原料。而注射用PLA需要的則是醫(yī)用級別原料。

　　聚乳酸PLA，作為醫(yī)美行業(yè)面部填充劑歷經(jīng)了3個時代大約20多年的發(fā)展，大體可分為1.0、2.0、3.0三個不同的時代；即1.0 結(jié)晶片狀；2.0 普遍表面粗糙的多孔微球或?qū)嵭奈⑶颍?3.0 粒徑均勻表面光滑的實心微球。

　　圖示：

　　第二部分：質(zhì)量欠佳的面粉很難烤出好面包

　　1.0時代的代表作－片狀結(jié)晶型PLA

　　1.0時代的代表作當然是大家熟知的德美顏Derma Veil（未在中國地區(qū)上市）以及高德美旗下的Sculptra（港臺市場命名：舒顏萃/塑然雅；大陸地區(qū)即將上市品牌名為：塑妍萃）

　　以Sculptra為例，獲批20年（2004年獲FDA批準用于“治療艾滋病人的面部組織萎縮”），但是在這漫長的時間線上，始終無法回避2個問題：

　　無法徹底擺脫難溶解的困境，容易產(chǎn)生結(jié)節(jié)；

　　Sculptra包括整個再生品類，在海外醫(yī)美市場一直沒有占據(jù)比較大的份額

　　回答這兩個問題之前，我們可以追根溯源一下1.0時代的原料，也就是在做成“面包”前，“面包粉”是從哪里來的？

　　Sculptra的原料供應商為柯碧恩-普拉克（Corbion Purac） ；而眾所周知，原料商不對終端制品及醫(yī)生的臨床應用負責，這就帶來兩個問題：

　　一是原料受制于普拉克，一旦TA希望調(diào)整自己產(chǎn)品的品質(zhì)或者理化性質(zhì)，受限于原料，則很多方面無望實現(xiàn)；

　　二是普拉克僅有三種型號的PLLA原料供應，這就限制了聚左旋乳酸原料的可選擇余地。

　　受限于普拉克原料技術(shù)水平，高德美Sculptra也的確做不到根據(jù)臨床的需要控制產(chǎn)品的理化特性。

　　所以從“根”上，原料本身的品質(zhì)的客觀原因限制了Sculptra在材料形態(tài)上的發(fā)揮，很難精益求精，也從側(cè)面說明了，為什么高德美歷經(jīng)25年，Sculptra的形態(tài)卻“始終如一”。

　　由于大家的“面包粉”都出自一家供應商，所以造成了在這20多年間，歐美醫(yī)生不得不“妥協(xié)”，使用Sculptra或者跟Sculptra類似的片狀結(jié)晶類型的PLLA注射材料的局面，難溶解且結(jié)節(jié)風險高，說到底，的確沒有新材料和好材料用。

　　讓我們從商業(yè)數(shù)據(jù)的維度，看一下再生類注射材料在歐美市場的表現(xiàn)，并分析其真正原因。

　　BCG Report: 歐美國家醫(yī)美市場仍然是以玻尿酸為主導地位，再生材料連年勢弱。

　　以上為BCG（美國波士頓咨詢）2024年下旬發(fā)布的一份醫(yī)美行業(yè)市場報告。

　　如圖示：在美國市場，直到2023年，傳統(tǒng)玻尿酸填充劑始終占據(jù)注射材料主導地位，這個局面預估4年后，才會有比較明顯的改變；而以歐洲醫(yī)美市場代表國家英國為例，2023年，傳統(tǒng)玻尿酸仍然占據(jù)七成多市場份額，同樣這個主導地位大概會在28年才會被撼動。而中國醫(yī)美市場的注射材料格局卻大相徑庭，2021年作為再生元年，相繼上市了艾維嵐童顏針、伊妍仕少女針以及濡白天使，由于工藝精進帶來的材料形態(tài)的進步，讓中國醫(yī)美市場在2.0、3.0時代的新型再生材料引領(lǐng)下，煥發(fā)出新的生機。

　　如上，另一份24年發(fā)表的全球醫(yī)美市場的數(shù)據(jù)調(diào)查顯示，整個歐洲填充劑市場，即便放開了做預估，到2030年，雖然玻尿酸漲勢緩慢，但仍然占據(jù)七成市場份額。

　　因此，大趨勢和現(xiàn)狀表明：當今的歐美醫(yī)美市場，正是因為以Sculptra為主導的再生材料的安全性問題，產(chǎn)品力的弱勢，阻礙了海外市場再生材料品類的整體商業(yè)表現(xiàn)，無法達到中國市場因為產(chǎn)品優(yōu)勢引領(lǐng)再生市場快速發(fā)展的局面，醫(yī)生們不得不選擇傳統(tǒng)玻尿酸為主流的注射材料，傳統(tǒng)玻尿酸仍是主導市場的第一大品類。

　　2.0時代的代表作－微球型PLA

　　時代在進步，人們發(fā)現(xiàn)，材料的形態(tài)決定了材料的臨床表現(xiàn)。歐美市場的結(jié)晶片狀PLA被各種詬病，于是在亞太地區(qū)，一些上游材料供應商在1.0的基礎(chǔ)上進行了精進，進而使PLA從片狀結(jié)晶體進化成了球體。其中的2.0時代的代表作就是PDLLA微球（同時也包括了一些原料品控以及制備工藝還未精進到位的PLLA微球類產(chǎn)品），2.0時代的PDLLA微球顯微鏡下呈現(xiàn)的是一種表面粗糙的多孔微球。

　　2.0時代好在哪里？

　　首先，相關(guān)文獻表明：2.0時代的球體的確讓醫(yī)生的復溶變得更加簡便，也意味著結(jié)節(jié)產(chǎn)生的概率比以Sculptra為代表的1.0時代產(chǎn)品要更低。

　　但，2.0時代的缺陷在哪里？可以從兩個維度說：

　　材料成分

　　為什么不直接做成一個PLLA聚左旋乳酸的微球，而是引入了PDLA右旋乳酸這個不怎么好的物質(zhì)，演變成為PDLLA聚雙旋乳酸微球？眾所周知，人體內(nèi)沒有代謝聚右旋乳酸的酶，聚右旋乳酸（PDLA）降解的D-乳酸會累積導致酸中毒，產(chǎn)生神經(jīng)毒性作用。因此，嬰兒及幼兒食品中禁用右旋乳酸，成人每天攝入D-乳酸量限制在100mg/kg體重以下。

　　而對于醫(yī)美行業(yè)而言，客戶群體本身就是健康人群，醫(yī)美上游材料的供應商就應該遵循“非救濟原則”去開發(fā)極致安全的、在醫(yī)生規(guī)范操作前提下、決不損害求美者本身健康的產(chǎn)品。

　　不做成純的，有一個可能性，生產(chǎn)工藝上的旋光純度無法控制，也就是說由于生產(chǎn)工藝的限制2.0時代沒有辦法做成純左旋的微球，另外一個可能，PDLLA多孔的球體本身硬度就有問題，由于要解決球體本身結(jié)構(gòu)的脆弱性，從而不得不在PLLA的基礎(chǔ)上加入PDLA加持其本身的硬度。

　　材料形態(tài)

　　其次，由于其結(jié)構(gòu)形態(tài)是表面粗糙的多孔微球，導致了其降解過程可能無法控制，會造成2種不想看到的情況發(fā)生：

　　在降解的過程中，球體受到外力沖擊，突然崩塌，崩塌后可能再次形成類似1.0時代的片狀結(jié)晶，導致結(jié)節(jié)等不良反應。

　　由于是“表面粗糙的”多孔微球，摩擦后產(chǎn)生靜電，極易團聚，團聚后依然會被巨噬細胞進一步包裹，形成炎性組織，或者造成結(jié)節(jié)。

　　以上只是從材料形態(tài)上做出的推斷，那PLLA、PDLA、PDLLA這三者從“炎性”這個角度，究竟有何區(qū)別？

　　讓我們從動物實驗中一窺究竟。

　　在以下研究中，學者制備了三種微球（MSs），分別由PDLA、PLLA、PDLLA組成，粒度分別為5μm、10μm和20μm，以顯示其作為真皮填充材料的不同生物功能。經(jīng)豚鼠皮下注射后發(fā)現(xiàn)，PLLA-MS誘導的炎癥反應最輕微，其誘導的促炎細胞因子IL-1β水平分別僅為PDLA或PDLLA-MS誘導水平的0.3或0.7倍。更重要的是，PLLA-MS刺激膠原再生效果更為顯著，分別是PDLA-MS或PDLLA-MS刺激的膠原再生的1.4倍或1.1倍。PLA-MS的大小不影響炎癥和膠原再生的水平。因此，無論從形態(tài)的推斷，還是文獻中動物組織切片9，PDLLA很難擺脫炎性再生的困境。

　　結(jié)果證實了，如果解決了Sculptra 為代表的1.0 PLLA材料由于形態(tài)問題而造成的結(jié)節(jié)以及其他不良反應，那純PLLA微球類產(chǎn)品作為膠原刺激劑將會展現(xiàn)極佳的優(yōu)越性和安全性。

　　3.0時代的代表作－純PLLA光滑實心微球

　　專業(yè)人士表示，醫(yī)用聚乳酸原料的制備和量產(chǎn)具有很高的工藝壁壘。以左旋聚乳酸的制備為例，該材料對水分非常敏感，性能不穩(wěn)定、易分解，很難高純度高產(chǎn)率量產(chǎn)。所以在醫(yī)用聚乳酸原料的選擇上，重點需要關(guān)注純度、單體（乳酸）殘留量、溶劑殘留量等參數(shù)，要高標準滿足這些指標并不容易。所以，要得到一款完美的PLA產(chǎn)品并非易事。

　　那么，3.0時代的純PLLA微球長什么樣子呢？

　　從形態(tài)上就是表面光滑的實心微球，不但不需要像1.0、2.0時代傳統(tǒng)PLLA那樣需要長時間的復溶從而導致增加感染等風險（復溶時間長也意味著產(chǎn)品溶解性差，施打后更容易產(chǎn)生結(jié)節(jié)），也能避免“討厭的泡沫”的形成，這些“討厭的泡沫”里面可能會有一些微粒的團聚，不但可能會堵塞針頭，更有增加結(jié)節(jié)的風險。

　　說明：以上復溶照片均按照產(chǎn)品說明書建議濃度進行復溶。

　　1.0時代產(chǎn)品復溶后有非常明顯的絮狀物質(zhì)殘留在瓶壁上，2.0時代產(chǎn)品復溶后球體難溶解，復溶后液體非常粘稠，3.0時代產(chǎn)品復溶后瓶壁干凈，復溶后注射液體呈現(xiàn)分散度好，無沉淀的狀態(tài)。

　　3.0時代，工藝中很重要的一部分，就是控制微球降解的速度。3.0時代的微球制備工藝，控制了微球2年（106周）內(nèi)勻速降解完。也就是說，在這2年內(nèi)，微球的降解速率保持勻速均一，那么這就意味著臨床效果的穩(wěn)定：不會出現(xiàn)有的人效果特別長，有的人效果特別短。這有點兒像“緩釋“的效果，就是持續(xù)釋放乳酸，發(fā)揮穩(wěn)定的再生作用，實現(xiàn)自體穩(wěn)定的膠原生長和較低的炎性反應，達到漸進、自然的效果。

　　這里科普一下：正圓形光滑球體組織相容性好（圖 1），引起的免疫反應較低。光滑的球體不易發(fā)生團聚。

　　此外，正是由于3.0時代的PLLA實心球體的形態(tài)優(yōu)越，醫(yī)生在臨床上完善了其復溶和注射的方法，提升了求美者注射的舒適感，促進了組織功能的恢復，跟1.0 PLLA在安全性及效果上都有明顯的差異，改變了聚乳酸既往市場表現(xiàn)平平，在中國真正掀起了再生時代新浪潮，也因此受到了醫(yī)生和求美者的認可。

　　總結(jié)：

　　PLA作為一款目前全球風靡的再生材料，從1.0、2.0到3.0，我們看到了制備工藝的精進所帶來的材料進步，安全性的提高。我們也發(fā)現(xiàn)，只有同時在原料和終端產(chǎn)品端，進行工藝的迭代才能推動產(chǎn)品的精進，從原材料到終端制品的貫穿，從源頭協(xié)同控制品質(zhì)，才能從“根”上生出好產(chǎn)品。

　　隨著科學技術(shù)的發(fā)展，中國市場化和信息化的推進，消費者認知的大幅提升，作為上游廠商，要不斷以產(chǎn)品力為核心，以消費者利益和需求為導向，堅持在研發(fā)、產(chǎn)品升級換代方面不斷精進。

　　十幾年前，只以營銷噱頭概念，或以在海外難以為繼的淘汰產(chǎn)品，來打中國市場換取高額利潤的時代，一去不復返。

　　Physicochemical Characteristics and Hydrolytic Degradation of Polylactic Acid Dermal Fillers: A Comparative Study Nikita G. Sedush 1,* , Kirill T. Kalinin 1 , Pavel N. Azarkevich1 and Antonina A. Gorskaya2

　　https://www.corbion.com/-/media/corbion/files/pr-pdf-5-of-9/biochemicals-brochure-02-2018-ia-pages_467620.pdf

　　The Global Dermal Filler Market – Quo vadis? Dr. Laura Réveillon Medical Aesthetics Injectable Summit OCTOBER 5, 2024

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